Differencial effects of monoamine uptake inhibitors used as antidepressants on behaviors that require effort: dopamine versus serotonin transport blockers.

Abstract

Aspectos fundamentales de la motivación, tales como el vigor, la persistencia o el rendimiento, están mediados por la dopamina mesolímbica (DA). El agotamiento de los niveles de DA induce anergia y fatiga en las tareas de toma de decisiones basadas en el esfuerzo tanto en humanos como en animales. Estos síntomas motivacionales son muy resistentes al tratamiento y son muy comunes en patologías como la depresión. En el presente trabajo estudiamos un modelo animal de anergia inducida en ratones CD1 machos mediante la reducción de DA después de la administración de tetrabenazina (TBZ), que actúa bloqueando el transportador de monoaminas vesiculares (VMAT2). Se ha demostrado que este fármaco induce síntomas de depresión en seres humanos. Para revertir estos efectos, administramos dos categorías diferentes de antidepresivos: Bupropión (BUP, bloqueador de la recaptación de DA) o Fluoxetina (FLUOX, bloqueador de la recaptación de 5-HT), comúnmente utilizado en pacientes clínicos. La anergia se evaluó observando los cambios en la preferencia porlos reforzadores activos en lugar de los más pasivos en el paradigma de laberinto T de tres alternativas, previamente desarrollado y validado en nuestro laboratorio. En esta tarea, los animales pueden optar por pasar el tiempo corriendo en una rueda (RW), comer pellets de sacarosa u oler un algodón con un olor no social. Los resultados muestran que, en el laberinto en T, los ratones de control pasaron más tiempo corriendo y consumiendo menos sacarosa u oliendo el olor no social. La TBZ produjo un cambio en la preferencia relativa, reduciendo la selección del reforzador que requería más actividad, pero aumentando el consumo de otro reforzador que requería menos esfuerzo (sacarosa). El BUP revirtió los efectos anérgicos inducidos por la TBZ, restaurando los niveles normales de rendimiento. La FLUOX no pudo revertir el efecto de la TBZ y, de hecho, exacerbó sus efectos anérgicos. En conclusión, los fármacos antidepresivos que actúan sobre la transmisión de DA son más efectivos para revertir la anergia, y pueden ser efectivos para mejorar los síntomas depresivos relacionados con la activación conductual reducida.

Fundamental aspects of motivation such as vigor, persistence or performance are mediated by mesolimbic dopamine (DA). The depletion of DA levels induces anergia and fatigue in effort-based decision-making tasks both; in humans and in animals. These motivational symptoms are very resistant to treatment and are highly common in pathologies such as depression. In the present work, we studied an animal model of anergia induced in male CD1 mice through the reduction of DA after the administration of tetrabenazine (TBZ), which acts blocking the vesicular monoamines transporter (VMAT2), thus reversibly depleting DA. This drug has been shown to induce depression in humans. To reverse these effects, we administer two different categories of antidepressants: Bupropion (BUP, DA reuptake blocker) or Fluoxetine (FLUOX, 5-HT reuptake blocker), commonly used in clinical patients. Anergia was evaluated by observing changes in preference for active reinforcers versus more passive ones in a T-maze paradigm previously developed and validated in our laboratory. In this task, animals could choose to spent time running on a wheel (RW), or eating high sucrose pellets, or sniffing a cotton with a non-social odor. The results show that, in the T-maze, control mice spent more time running and less consuming sucrose or sniffing the non-social smell. TBZ produced a change in the relative preference, reducing the selection of the reinforcer that required more activity, but increasing the consumption of a reinforcer that required little effort (sucrose). BUP reversed the anergic effects induced by TBZ, restoring normal levels of performance. FLUOX could not reverse the effect of TBZ and, in fact, exacerbated them. In conclusion, antidepressant drugs that act on DA transmission are more effective in reversing anergia, and may be effective in improving depressive symptoms related to reduced behavioral activation.