The effects of adenosine antagonists on distinct aspects of motivated behavior: interaction with ethanol and dopamine depletion.

Abstract

La adenosina es un neuromodulador del sistema nervioso central involucrado en numerosos procesos y que actúa principalmente en dos tipos de receptores adenosinérgicos (A1 y A2A). La cafeína es una metilxantina que actúa como antagonista no selectivo de estos receptores de adenosina- Recientemente, la cafeína a dosis altas, se ingiere junto a bebidas alcohólicas bajo la creencia popular de que esta metilxantina puede compensar los efectos intoxicantes y sedativos del alcohol. La primera parte de esta tesis, revisa la literatura relacionada con la interacción cafeína-alcohol, y explora el impacto de dosis altas de cafeína, así como de otros antagonistas selectivos de los receptores de adenosina (A1 o A2.A) en interacción con alcohol en diferentes parámetros y como estas sustancias pueden modular la conducta social en modelos animales. Por otra parte, los receptores de A1 A2A se han propuesto como dianas terapéuticas para el tratamiento de alteraciones motivacionales presentes en la depresión. La dopamina (DA) mesolímbica está involucrada en la regulación del componente activacjonal de la motivación. Los receptores de DA (D1 and D2) están colocalizados con los receptores de adef!osina (A1 y A2A_, respectivamente) e interactúan de forma antaica a nivel intracelular y conductual. En la segunda parte de la presente tesis, se estudia el efecto de la cafeína en la revers de la anergia inducida por un depletor dopammergico, tetrabenazma , en modelos animales. Con el objetivo de conocer los mecanismos intracelulares que regulan estos procesos, se estudia también el impacto de estas manipulaciones farmacológicas sobre marcadores de activación de los receptores de adenosina y DA.

Adenosine is considered a neuromodulator in the central nervious system (CNS), that interacts with other neurotransmiters and with sorne substances like alcohol, which elevates the adenosinergic tone. Adenosine acts on difierent receptors, being A1 and A2A receptors the most relevant far their presence and action in the brain. Caffeine is a worldwide consume methylxanthine that acts as a non selective adenosine receptors antagonist (A 1/A2A). This drug is generally consumed to reduce fatigue and increase alert. More recently, caffeine al high concetrations is combined with alcoholic beverages under the popular belief that can counteract sorne of the sedative and impairing effects of ethanol. Thus, the first part of the present dissertation, reviews the literature on caffeine-ethanol interaction and adresses the impact of high doses the caffeine on difieren! parameters and how these drugs can modulate social interaction patterns in animal models. On the other hand,A 1 and A2A receptors have been proposed as therapeutical targets far the treatment of motivational impariments. Mesolimbic dopamine (DA) in involved in the regulation of the activational componen! of motivation and DA depletion ar antagonism has shown to impair lhis aspee! of motivation.Adenosine A 1 y A2A receptors are colocatized with DA D1 and D2 receptors respectively in siriatal areas and they interact in antagonistic way al cellular and behavioral level. Several adenosine antagonists have shown to revert the anergia-like effect induced by DA impariments. Thus in the second part of the present dissertation, the impact of caffeine on depression is reviewed and its potential on effort-based decision-making tasks in animal model is studied after te administration of a DA depleting agent. Cellular markers activated alter adenosine and DA receptor interaclons were analyzed in order to elucidate the mechanism of action.