Estudio computacional de posibles inhibidores del ligando PD-L1

Abstract

El cáncer sigue suponiendo un gran problema en la sociedad, siendo una de las principales causas de muerte en España y en todo el mundo. Las investigaciones en torno al tratamiento de esta enfermedad buscan nuevas estrategias más innovadoras y que muestren mayor eficiencia con menores perjuicios. Entre las estrategias más prometedoras, la inmunoterapia es una de las favoritas. El sistema inmunológico del cuerpo humano es capaz de eliminar las células que producen el cáncer, pero los mecanismos de los tumores lo desactivan. Uno de estos mecanismos es la ruta PD-1/PD-L1. Esta ruta funciona de forma natural como regulador para evitar respuestas autoinmunes. Las células tumorales aprovechan este tipo de rutas para bloquear los mecanismos inmunitarios que pudieran eliminarlas. El desarrollo de inhibidores de la ruta PD-1/PD-L1 juegan un papel importante dentro del progreso de la inmunoterapia. Entre las estrategias utilizadas para el diseño de estos fármacos se encuentra la Química Computacional. Esta rama de la química utiliza simulaciones por ordenador para estudiar las propiedades atómicas, reduciendo el tiempo y los recursos necesarios para el descubrimiento de nuevos fármacos. La Mecánica Molecular (MM) utiliza aproximaciones clásicas para la resolución de los cálculos necesarios. Este método entiende a los átomos como esferas con carga parcial en un espacio concreto y unidas entre sí mediante muelles teóricos, esta aproximación no considera a los electrones de los átomos, lo que reduce mucho la dificultad de los cálculos. Este método por sí solo no es suficiente, es solo una herramienta para construir la simulación. El núcleo de este trabajo es la Dinámica Molecular (MD), la cual otorga libertad a los átomos de un sistema para que evolucionen a posiciones de mínima energía más estables. El objetivo final de estos métodos es obtener datos sobre el desplazamiento de las moléculas y, mediante un análisis visual del entorno, sacar conclusiones sobre la estabilidad de estas.

Cancer continues to be a major problem in society, being one of the main causes of death in Spain and throughout the world. Research into the treatment of this disease is looking for new, more innovative strategies that show greater efficiency with less harm. Among the most promising strategies, immunotherapy is one of the favourites. The human body's immune system is capable of eliminating cancer-causing cells, but tumour mechanisms disable it. One such mechanism is the PD-1/PD-L1 pathway. This pathway naturally functions as a regulator to prevent autoimmune responses. Tumour cells take advantage of this type of pathway to block immune mechanisms that could eliminate them. The development of PD-1/PD-L1 pathway inhibitors plays an important role in advancing immunotherapy. Among the strategies used to design these drugs is computational chemistry. This branch of chemistry uses computer simulations to study atomic properties, reducing the time and resources needed for drug discovery. Molecular Mechanics (MM) uses classical approaches to solve the necessary calculations. This method understands atoms as partially charged spheres in a specific space and bound together by theoretical springs. This approach does not consider the electrons in the atoms, which greatly reduces the difficulty of the calculations. This method alone is not sufficient, it is only a tool to build the simulation. The core of this work is Molecular Dynamics (MD), which gives freedom to the atoms of a system to evolve to more stable minimum energy positions. The ultimate goal of these methods is to obtain data on the displacement of molecules and, through a visual analysis of the environment, to draw conclusions about the stability of the molecules.