Identificación y aislamiento de nuevos agentes antitumorales a partir de muestras biológicas marinas mediante las técnicas de RPLC-DAD, RPLC-MS y RMN

Abstract

La empresa biofarmacéutica española PharmaMar (Grupo Zeltia), fundada en el año 1986, es una de las pioneras en el desarrollo del proceso de estudio y descubrimiento de nuevos fármacos con acción antitumoral procedentes de organismos marinos, así como la producción y comercialización de dichos fármacos en el mercado. Esta empresa figura entre las principales compañías farmacéuticas españolas que más invierten en I+D+i anualmente (más de 500 millones de euros desde su fundación). PharmaMar se trata de una compañía líder en el sector de los fármacos con acción antitumoral de origen marino, y cuenta en su haber con cinco moléculas innovadoras en desarrollo clínico, dentro de las cuales cabe destacar tres de ellas por su avanzado estado de desarrollo: Yondelis® (actualmente en el mercado), Aplidin® (fase III) y Zalypsis® (fase II). El objetivo inicial de la empresa pasa por centrar como objeto de estudio un nicho biológico que apenas parece tener fin en lo que a biodiversidad o recursos biológicos se refiere: el mar y la gran variedad de organismos que habitan en él. Esto se debe a que los Océanos constituyen el hábitat natural más extenso de la Biosfera (prácticamente las tres cuartas partes de la superficie del planeta) y que representa el escenario de la diversificación de la vida desde sus inicios durante más de 3.500 millones de años de evolución. Es precisamente por este motivo por el cuál la evolución ha dotado a los organismos que viven en el hábitat marino de diversos mecanismos de supervivencia, defensa, ataque y comunicación, que se han traducido finalmente en el desarrollo de una gran variedad de compuestos químicos muy sofisticados por parte de los mismos. Entre esta gran variedad de compuestos químicos se encuentran moléculas dotadas de actividad citotóxica muy potente, desarrolladas por los organismos marinos como un modo de defensa natural para su supervivencia en un entorno realmente competitivo. Ciertamente, estos compuestos se tratan en su mayoría de compuestos químicos con algún tipo de actividad citotóxica, que el ser humano puede aprovechar en su propio beneficio con la finalidad de poder elaborar fármacos antitumorales a partir de ellos. La inmensa mayoría de estos compuestos con actividad antitumoral pertenecen al grupo de compuestos conocidos como metabolitos secundarios. Dichos metabolitos son compuestos orgánicos que no están involucrados directamente en el crecimiento o desarrollo del organismo del que proceden, sino más bien juegan un papel fundamental en el aspecto defensivo desde un punto de vista totalmente evolutivo del organismo. Esto implica que los citados metabolitos secundarios resultan ser una amplia gama de compuestos orgánicos, a veces desde un punto de vista estructural realmente complejos, capaces de proporcionar al organismo que los produce una serie de ventajas competitivamente selectivas con respecto al resto de los organismos de su entorno, incapaces de producirlos [1,2]. Resulta interesante recalcar la vital importancia de la producción de este tipo de compuestos por parte de diversos organismos marinos cuando hacemos alusión al entorno marino donde multitud de organismos que viven en él están sometidos a una presión competitiva no equiparable a la de cualquier otro nicho biológico del mundo [3,4]. 4 Puesto que la gran mayoría de estos metabolitos secundarios se tratan de compuestos orgánicos realmente complejos os y cuya síntesis química por parte del organismo que lo produce es extremadamente costosa en términos energéticos, tan sólo se encuentra al alcance de determinados microorganismos el hecho de poder producirlos como parte de su conjunto de metabolitos secundarios. Sin embargo, la inmensa mayoría de estos microorganismos suelen encontrarse en su nicho marino conviviendo a modo de simbionte con macroorganismos marinos como esponjas, tunicados e incluso pequeños invertebrados. Serán precisamente este tipo de metabolitos procedentes de organismos marinos simbiontes como corales, esponjas [5] o estrellas de mar, las moléculas de mayor interés para PharmaMar, toda vez hayan sido aisladas en forma de extracto [6] y sometidas luego a un proceso de screening con la finalidad de averiguar si dichos compuestos son susceptibles o no de ser utilizados como posibles agentes antitumorales en etapas preclínicas posteriores [7,8]. Finalmente, y con anterioridad a pasar a detallar el esquema general que resume el trabajo realizado en los laboratorios de I+D+i de la empresa, resultaría también relevante recordar que el proceso de desarrollo de un fármaco es realmente complejo, y requiere de un periodo de tiempo dilatado así como de una fuerte inversión y capital humano (investigación). La metodología llevada a cabo en el Departamento de Química de Productos Naturales de la empresa, que implica el procesamiento de las diversas muestras marinas recogidas así como el estudio exhaustivo de la búsqueda e identificación de nuevas moléculas con actividad antitumoral es arduo y laborioso. De la totalidad de compuestos con actividad antitumoral analizados, tan sólo es un porcentaje muy bajo el de moléculas que presenten actividad citotóxica interesante y que además puedan pasar satisfactoriamente las pruebas en fase preclínica. De hecho, se estima que tan sólo alrededor del 10% de los compuestos que consiguen entrar en fase I del desarrollo clínico serán en un futuro susceptibles de pasar a la fase siguiente, y de éstos, alrededor del 30% conseguirá pasar a la fase III, no llegando al mercado ni el 60% de dichos compuestos.